复旦大学中山医院 王吉耀
中华消化杂志2002年06期
Meta-分析（荟萃分析）由Glass于1976年首次命名。Thomas Chalmers首先在消化界推崇临床随机对照试验并提出累积性Meta-分析（Cumulative meta-analysis）。Meta-分析通过综合多个目的相同的研究结果，提供量化的结果来回答根据临床情况提出的研究问题，是目前进行系统综述的一种研究手段和方法。Meta-分析的结果常被用作开展循征医学的证据。
一、 Meta-分析的步骤(1)：
一项完整的Meta-分析应该包括以下各步骤：
1．确定研究目的：提出迫切需要解决的临床问题。
对于一些经过大样本、多中心合作的临床试验已得到明确结论的，不必要再做Meta-分析；而对一些尚不清楚或没有把握的情况，可通过Meta-分析得出可信的结论。例如对普奈洛尔预防食管静脉首次出血，1995年的一项Meta-分析综合了9项临床随机试验（RCT）在预防首次出血和死亡率方面的作用，已有明确结论，除非以后所发表的其他RCT文章有完全相反的结果，否则则不必要再进行此项Meta-分析。而普奈洛尔对肝硬化血液动力学影响方面尚未作过综合结果的报道。因此本刊发表的这篇文章是有价值的。
2．收集文献：文献收集必须全面，不能遗漏对结果有重要影响的文章。可以上网应用电子数据库或用电子邮件与有关作者联系，得到发表和未发表有关研究的资料。
3．对文献质量进行评价。评价内容包括① 是否详细介绍了研究方法；② 是否说明随机分组序列产生的方法及隐藏方法，③ 是否描述并实施了恰当的双盲方法；④ 是否事先计算样本大小；⑤统计方法是否正确；⑥ 对退出和失访病例和退出理由是否作了详细介绍；⑦ 对阳性结果是否计算了把握度；⑧ 测定结果时有无偏倚。如果被评价的文章在设计及执行方面质量太差，最好删除。因为对于这些有偏倚的资料和没有意义的资料，不能寄托Meta-分析会得到可信的结论，反而会引起误导。
4．资料的收集与摘要：对每篇进入分析的文章主要内容进行描述，如治疗方法的可比性、病人特点、疾病程度、并发症等。
5．资料统计：根据临床问题及研究问题决定用何种测量标准。例如对出血的预防可以用两组出血率的率差或相对危险度表示。
由于Meta-分析是将多个研究合并起来计算其总体效应，因此在进行统计与合并之前，必须先评价这些研究是否存在不齐性，根据被研究对象资料的齐性决定使用固定效应模型或随机效应模型。
6．敏感性分析：用不同方法进行分析，观察是否影响结论。例如包括随机和半随机试验结果和仅包括随机试验得到的结论是否相同。又如比较包括缺失资料和排除缺失资料是否对结论产生影响，对于出版偏倚除用失效安全数来估计外，还可用倒漏计图形(Funnel plot)分析(2)，如出现图例不对称，说明偏倚较大，Meta-分析中计算效应会夸大治疗效果。
7．讨论（对结果进行解释）：可讨论论证强度，如对纳入文章的方法学质量及不足之处进行讨论，对未被纳入评价的证据进行讨论，如经济学影响等。也可讨论其实用性，其结论能否推广到普通人群，有无代表性，以及治疗的不良反应等。
8．结论以及需改进处和方向。
二、Meta-分析的意义：
Meta-分析的资料来源全面，有清晰的搜索收集资料的措施，是在批判、评价基础上收集证据，有统一的评估方法，对资料是进行质量综合而不是以往综述中的定性估计。文章的推论常建立在证据基础上，因此可以为临床进一步研究和决策提供全面的文献复习。由于作定量综合时增加了样本数，因此在临床发生率较低的情况下为发现两种结果之间的差别增加了统计学上的把握度，增加了对治疗作用大小估计的正确性，有助于防止小样本导致的偏倚。通过分析可以测定及解决文献报道中矛盾的结果，研究不同文献异质性的来源和重要性，还可研究不同亚组治疗作用的变化。其优点是提高和发现有意义的新疗法的把握度，显示出联合或相关作用的重要性，通过比较不同的治疗措施，提供最佳治疗方案。
三、对Meta-分析文章的评估：
Meta-分析的文章是二次文献，分析过程如存在偏倚会影响其质量，更因为Meta-分析结果常被作为人们用来处理自己病人的证据，因此在应用Meta-分析文章的结果前，必须对文章质量进行评估。1999年，一次专家小组会议上制订了对Meta-分析质量报告的评价指南称为QUOROM（the quality of repoting of Meta-aualgris）报告中有18项标准对Meta-分析文章的质量进行评分(3)，凡符合这18条标准的文章就是质量较好的Meta-分析文章，读者可根据这些标准自行评价。这些标准包括：
⑴ 题目是否陈述了是RCT的Meta-分析或系统综述；
⑵ 摘要的目的中是否明确描述了临床问题；
⑶ 是否使用了结构式摘要；
⑷ 摘要的资料来源中是否列出资料库和其他信息来源；
⑸ 摘要的评价方法中是否描述了选择标准、研究特征、评价方法；
⑹ 摘要的结果中是否对纳入或排除的RCT进行描述，其定性定量主要结果及亚组分析；
⑺ 摘要的结论是否对主要结果加以描述；
⑻ 正文的序言中是否明确地描述的临床问题，干预治疗的生物学合理性和进行Meta-分析的理由；
⑼ 方法部分是否描述了检索情况包括详细介绍资料信息来源；
⑽ 有无纳入和排除标准（确定收集对象、干预措施、主要结局、研究设计）；
⑾ 有无描述对有关文章的评价标准和过程（如评价时设盲情况、质量评价用什么标准评价结果）；
⑿ 提取资料的过程和方法；
⒀ 是否描述了研究设计类型，对象特征、干预方案、结局定义、异质性评估；
⒁ 定量资料综合方法使用何种统计方法及其使用理由，缺失资料处理和敏感性分析；
⒂ 结果中是否包括检索、筛选流程图；
⒃ 描述每项试验的特征（如年龄、性别、病人数、干预措施、剂量、疗程、随访时间等）；
⒄ 定量资料综合的结果报告（包括可信区间）ITT分析；
⒅ 讨论部分对关键结果进行概括，根据得到证据总和讨论结果，描述潜在偏倚，提出将来研究方向。
四、Meta-分析在消化领域的应用及前景：
近三十年来，循证医学的出现对于临床医师工作产生了巨大的影响，循证医学已成为国外许多医学院校医学生必修课程，国外经典的内科学著作和消化病学著作都有专门的章节提到循证医学。Meta-分析方法正是综合、提供循证医学证据的方法，因此已被消化界学者广为应用，大多数常见的消化系统疾病的治疗方面均可见Meta-分析的文章。早在1989年在Grstroenterology上就刊登过支链氨基酸对慢性肝功能不全基础上产生的肝性脑病治疗作用的Meta-分析，结果提出对改善神志恢复有效，对病死率无影响。目前无论在反流性食管炎的抗反流治疗、溃疡病的抗幽门螺杆菌治疗、炎症性肠病用5－SAS维持治疗方面以及对慢性乙型、丙型肝炎的干扰素治疗或熊去氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化治疗方面均有Meta-分析的文章。对于普奈洛尔预防食管静脉出血的作用以及内镜治疗均通过Meta-分析结果为消化科医生提供了治疗的指南。目前国际上对许多疾病诊治的指南（Guideline）都是在Meta-分析结果基础上制订的（4），执行诊治指南可以实行规范化治疗，给病人带来最大益处。
最近出版的“循证胃肠病和肝病学”(5)与一般消化著作不同的是对于每一种病的诊断治疗意见均是在证据基础上提出来的，有的是Meta-分析的结果，证据强度较高，有的还没有Meta-分析基础上的证据，还需要以后研究来修正。
作为中国的消化病医师较为遗憾的是绝大多数Meta-分析收集的资料均不包括我国专家在国内发表的文章。我国消化系统疾病病人众多，临床试验文章不少，但是评估时大多数都不符合上述入选原则，存在较多缺陷（6）。
今后，我们应多组织大规模临床随机对照试验，严格掌握标准，向国际上多提供高质量的临床随机对照研究文章，使我们的资料也能加入到国际上的Meta-分析中去。另外目前由消化科医师发表的Meta-分析文章较少见，程金伟等人的文章是本刊第一次发表的一篇Meta-分析文章。相信国内消化界同仁们会很快熟悉Meta-分析的方法，在国内外发表由中国的消化病专家写的Meta-分析文章，为循证医学提供更多可靠的证据。
参考文献:
1． 王吉耀：Meta-分析. 在林果为、沈福民主编：现代临床流行病学. 上海医科大学出版社，上海，2000年 P236－242
2． 刘建平: Funnel plot分析 在王吉耀、Gluud C主编：循证医学与临床实践，科学出版社，北京 P118－121
3． Moher D, Cook DJ, Eastwood S et al: Improving the quality of reports of Meta-analysis of randomized controlled trials: the QUDROM statement. the Lancet 1999; 354(27):1896-1900.
4． Ellrodt AG, Weingarten SR: The relation between systematic reviews and practice guidelines in Mulrow C, Cook DC ed. Systematic review. American College of Physician, Philadelphia. 1998; P.55-63.
5． McDonald JW, Burroughs AK, Feagan BG ed. Evidence based gastroenterology and hepatology. BMJ publishing group, London 1999.
6． 刘建平：系统评价示例－中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统综述，在王吉耀，Gluud C主编：循证医学与临床实践，科学出版社，北京 2002.P75-85